ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」

1. 9.1.1 排尿困難のある患者（下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）又は排尿筋収縮障害等）

   本剤投与前に残尿量測定を実施し、必要に応じて専門的な検査を考慮すること。また、投与中も十分に観察を行い、排尿困難の増悪を来していないかを定期的に確認すること。［11.1.3 参照］

2. 9.1.2 下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）を合併している患者

   抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある。［11.1.3 参照］

3. 9.1.3 QT延長症候群患者

   過量投与に注意すること。［11.1.4 参照］,［17.3.1 参照］

4. 9.1.4 潰瘍性大腸炎のある患者

   中毒性巨大結腸があらわれるおそれがある。

5. 9.1.5 甲状腺機能亢進症の患者

   抗コリン作用により頻脈等の交感神経興奮症状が悪化するおそれがある。

6. 9.1.6 認知症又は認知機能障害のある患者

   抗コリン作用により、症状を悪化させるおそれがある。

7. 9.1.7 パーキンソン症状又は脳血管障害のある患者

   症状の悪化あるいは精神神経症状があらわれるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）

   血中濃度が上昇するおそれがある。［7.2 参照］,［16.6.1 参照］

2. 9.2.2 軽度又は中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min以上かつ80mL/min以下）

   血中濃度が上昇するおそれがある。［7.2 参照］,［16.6.1 参照］

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   投与しないこと。血中濃度が過度に上昇するおそれがある。［2.8 参照］,［16.6.2 参照］

2. 9.3.2 中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）

   血中濃度が上昇するおそれがある。［7.1 参照］,［16.6.2 参照］

3. 9.3.3 軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）

   血中濃度が上昇するおそれがある。［7.1 参照］,［16.6.2 参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験で乳汁中移行が報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内の臨床試験は実施していない。

肝機能、腎機能が低下していることが多い。［7.1 参照］,［7.2 参照］,［7.3 参照］,［16.6.3 参照］

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   蕁麻疹、呼吸困難、血圧低下等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 肝機能障害

   AST、ALT、γ-GTP、Al-P、総ビリルビンの上昇（各0.1～5％未満）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 尿閉（頻度不明）

   ［2.2 参照］,［9.1.1 参照］,［9.1.2 参照］

4. 11.1.4 QT延長、心室頻拍（Torsades de Pointesを含む）、房室ブロック、洞不全症候群、高度徐脈（いずれも頻度不明）

   ［2.7 参照］,［9.1.3 参照］,［10.2 参照］,［17.3.1 参照］

5. 11.1.5 麻痺性イレウス（頻度不明）

   著しい便秘、腹部膨満等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［2.4 参照］

6. 11.1.6 幻覚・せん妄（頻度不明）
7. 11.1.7 急性緑内障発作（頻度不明）

   眼圧亢進、嘔気、頭痛を伴う眼痛、視力低下等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。［2.3 参照］

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤をかみ砕かないで、そのまま服用するよう患者に指導すること。有効成分に刺激性があるため。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にコハク酸ソリフェナシン錠を絶食下単回経口投与したときのCmax及びAUCは、投与量にほぼ比例して上昇した。Tmax、t_1/2及びCL/Fの平均値は各用量間でほぼ一定であった¹⁾ 。

   単回投与時のパラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
   5	12	6.54 ±2.41	5.50 ±1.17	314.57 ±110.61	38.03 ±7.48	13.68 ±5.81
   10	12	14.87 ±3.41	5.67 ±0.78	751.65 ±255.96	40.28 ±9.21	11.04 ±3.46
   20 注)	12	25.94 ±4.01	5.67 ±1.15	1,191.59 ±316.94	36.94 ±8.51	13.57 ±3.74
   40 注)	12	53.09 ±9.18	5.33 ±1.23	2,535.55 ±613.92	40.55 ±13.17	12.54 ±2.89
   80 注)	12	100.31 ±27.54	4.08 ±1.78	4,144.65 ±1,571.57	34.20 ±4.79	16.43 ±6.17
   （平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   健康高齢・非高齢男女にコハク酸ソリフェナシン錠10mgを1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中濃度は、投与後2～3週間で定常状態に達した。また、反復投与により血漿中濃度は単回投与時に比べ2～4倍に上昇した^{2) ,3) ,4)} 。

   反復投与時のパラメータ

   対象	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC24h （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F （L/h）
   非高齢男性	15	34.47 ±11.12	3.9 ±1.1	624.71 ±226.48	44.0 ±10.1	13.76 ±5.20
   非高齢女性	14	37.57 ±18.31	5.2 ±1.4	732.82 ±375.83	39.2 ±9.1	12.83 ±5.71
   高齢男性	16	52.89 ±23.47	4.6 ±1.6	1,091.27 ±493.88	71.1 ±28.3	8.60 ±4.68
   高齢女性	16	53.82 ±10.27	5.6 ±1.8	1,095.61 ±213.19	61.3 ±13.1	7.18 ±1.69
   （平均値±標準偏差）

3. 16.1.3 過活動膀胱患者

   第Ⅱ相試験において、母集団薬物動態解析により推定した過活動膀胱患者におけるCL/Fの母集団平均値は、男性が6.95L/h、女性が5.76L/hであった。母集団推定値から予想される10mg投与時の定常状態におけるAUC_24hは、男性が1,085ng・h/mL、女性が1,309ng・h/mLであり、コハク酸ソリフェナシン錠を10mg投与したときの血漿中濃度は健康高齢者とほぼ同じと考えられた^{5) ,6)} 。

4. 16.1.4 生物学的同等性試験
   • 〈ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」〉

     ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」とベシケア錠5mgを健康成人男性にそれぞれ1錠（コハク酸ソリフェナシンとして5mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ソリフェナシン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾ 。

     各製剤1錠投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	T1/2 (hr)	AUC0-144hr (ng・hr/mL)
     ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」	7.58±2.11	3.7±1.1	45.0±12.3	307.0±105.1
     ベシケア錠5mg	7.48±2.00	3.6±0.8	43.5±11.0	301.0±121.6
     （Mean±S.D., n=20）

     

     血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

コハク酸ソリフェナシン錠10mgを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは88％であった⁸⁾ （外国人データ）。コハク酸ソリフェナシン錠5mgを食後に投与したときのCmax及びAUCは絶食時とほぼ同じであり、食事の影響は認められなかった⁹⁾ 。

静脈内投与時の定常状態における分布容積は600Lであった⁸⁾ （外国人データ）。血漿蛋白結合率は96％であり、主結合蛋白はα₁-酸性糖蛋白質であった¹⁰⁾ 。

ソリフェナシンは肝臓において、主としてCYP3A4によって代謝され、一部CYP1A1、2C8、2C19、2D6及び3A5並びにグルクロン酸抱合酵素も代謝に関与していた。コハク酸ソリフェナシン錠を経口投与後、未変化体の他に薬理学的に活性のある代謝物4R-水酸化体と、活性がない3種の代謝物N-グルクロン酸抱合体、N-酸化体及び4R-水酸化-N-酸化体が血漿中及び尿中に認められた。血漿中では大部分が未変化体として存在し、4R-水酸化体の薬効への寄与は未変化体よりも低いと考えられた。未変化体及びこれら4種の代謝物は、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時に予想される曝露レベルにおいて、CYP1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4の代謝活性に影響を及ぼさなかった^{11) ,12)} 。［10. 参照］

¹⁴C標識体10mgを単回経口投与した後、投与量の69.2％の放射活性が尿中に、22.5％が糞中に回収された。尿中では投与量の15％未満が未変化体として排泄され、17.8％がN-酸化体、8.9％が4R-水酸化-N-酸化体、そして8.3％が4R-水酸化体としてそれぞれ排泄された¹¹⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度（クレアチニンクリアランス50～80mL/min）から中等度（クレアチニンクリアランス30～49mL/min）の腎機能障害を持つ患者では、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時のAUCは健康成人と比べてそれぞれ1.4倍及び1.3倍高かった。重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）を持つ患者では、健康成人と比べてAUCが2.1倍高かった¹³⁾ （外国人データ）。［9.2.1 参照］,［9.2.2 参照］

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害を持つ患者では、コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時のAUCは健康成人と比べて1.6倍高く、t_1/2は2倍に延長した¹⁴⁾ （外国人データ）。［9.3.1 参照］,［9.3.2 参照］,［9.3.3 参照］

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～75歳）にコハク酸ソリフェナシン錠10mgを投与したときのCmax及びAUCは、非高齢者（21～34歳）と比べて1.5～1.8倍高く、t_1/2は1.4～1.6倍に延長した^{2) ,3)} 。［9.8 参照］

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   コハク酸ソリフェナシン錠10mgをケトコナゾール200mg及び400mgと併用したとき、コハク酸ソリフェナシンのAUCinfは併用によりそれぞれ2倍及び2.8倍に上昇した^{15) ,16)} （外国人データ）。［10.2 参照］

1. 16.8.1 生物学的同等性試験
   〈ソリフェナシンコハク酸塩錠2.5mg「サワイ」〉

   ソリフェナシンコハク酸塩錠2.5mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、ソリフェナシンコハク酸塩錠5mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた¹⁷⁾ 。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   国内で実施された過活動膀胱患者を対象とした無作為化二重盲検並行群間比較試験における成績は以下のとおりであった。コハク酸ソリフェナシン錠5mgあるいは10mgを1日1回経口投与したときの結果は、主要評価項目である24時間あたりの平均排尿回数の変化量、副次的評価項目である24時間あたりの平均尿意切迫感回数の変化量、24時間あたりの平均切迫性尿失禁回数の変化量及び24時間あたりの平均尿失禁回数の変化量に関してコハク酸ソリフェナシン錠5mg群、10mg群ともプラセボ群に比し有意な減少が認められた^{18) ,19)} 。
   副作用の発現率は、コハク酸ソリフェナシン錠5mg群で33.6%、10mg群で52.8%、プラセボ群で16.8%であり、コハク酸ソリフェナシン錠投与群において発現率が2%以上であった副作用は、口内乾燥、便秘、霧視、排尿困難であった²⁰⁾ 。

   最終評価時の24時間あたりの平均排尿回数変化量

   投与群	症例数	平均値	標準偏差	両側95％信頼区間
   				下限	上限
   プラセボ	395	－0.94	2.286	－1.164	－0.712
   コハク酸ソリフェナシン5mg	383	－1.93	1.974	－2.133	－1.736
   コハク酸ソリフェナシン10mg	371	－2.19	2.090	－2.406	－1.979

   最終評価時の24時間あたりの平均尿意切迫感回数変化量

   投与群	症例数	平均値	標準偏差	両側95％信頼区間
   				下限	上限
   プラセボ	395	－1.28	2.899	－1.563	－0.989
   コハク酸ソリフェナシン5mg	383	－2.41	2.877	－2.697	－2.119
   コハク酸ソリフェナシン10mg	371	－2.78	2.819	－3.072	－2.497

   最終評価時の24時間あたりの平均切迫性尿失禁回数変化量

   投与群	症例数	平均値	標準偏差	両側95％信頼区間
   				下限	上限
   プラセボ	260	－0.69	2.002	－0.932	－0.443
   コハク酸ソリフェナシン5mg	235	－1.45	1.886	－1.688	－1.204
   コハク酸ソリフェナシン10mg	255	－1.52	1.771	－1.735	－1.298

   最終評価時の24時間あたりの平均尿失禁回数変化量

   投与群	症例数	平均値	標準偏差	両側95％信頼区間
   				下限	上限
   プラセボ	283	－0.72	1.951	－0.950	－0.493
   コハク酸ソリフェナシン5mg	274	－1.59	2.117	－1.843	－1.339
   コハク酸ソリフェナシン10mg	270	－1.60	1.810	－1.817	－1.383

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   コハク酸ソリフェナシン錠反復投与時のQT間隔に及ぼす影響を検討することを目的として、健康成人女性86例を対象に二重盲検比較対照試験を実施した。コハク酸ソリフェナシン錠10mg投与時の定常状態において、QT間隔の変化はプラセボと同程度であった。一方、コハク酸ソリフェナシン錠30mg投与時の定常状態、及びモキシフロキサシン400mgの単回投与時においてQT間隔の増加が認められた²¹⁾ （外国人データ）。［2.7 参照］,［9.1.3 参照］,［10.2 参照］,［11.1.4 参照］

   定常状態におけるQT間隔のベースラインからの変化量（プラセボとの差）

   薬剤	QTc注1） （msec）	90％信頼区間
   		下限	上限
   コハク酸ソリフェナシン10mg/日	0	－5	5
   コハク酸ソリフェナシン30mg/日 注)	6	1	11
   モキシフロキサシン400mg/日	10	6	13
   注1）被験者毎に補正したQTcの推定値。被験者毎にQT及びRR間隔の実測値を直線回帰式に当てはめ、QTcを求めた。

膀胱平滑筋において、ムスカリンM₃受容体拮抗作用を示すことにより、膀胱の過緊張状態を抑制し、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を改善する²²⁾ 。

ヒトムスカリン受容体を用いた結合実験において、ムスカリンM₃受容体に対する親和性はムスカリンM₁、M₂、M₄及びM₅受容体に対する親和性より高かった²²⁾ （in vitro）。

1. 18.3.1 ラット及びモルモット膀胱平滑筋標本を用いた摘出実験において、カルバコール刺激による収縮に対して濃度依存的かつ競合的な拮抗作用を示した²³⁾ 。また、ラット及びカニクイザルの膀胱平滑筋細胞及び顎下腺細胞において、カルバコール刺激による細胞内カルシウム濃度上昇に対して濃度依存的な抑制作用を示したが、顎下腺よりも膀胱平滑筋に対する抑制作用がそれぞれ3.6倍及び2.1倍強かった^{24) ,25)} （in vitro）。
2. 18.3.2 麻酔ラットにおいて、カルバコール刺激による膀胱内圧上昇及び唾液分泌に対して用量依存的な抑制作用を示した。膀胱内圧上昇及び唾液分泌をそれぞれ30％及び50％抑制する用量で比較すると、唾液分泌よりも膀胱内圧上昇に対する抑制作用がそれぞれ6.5倍及び3.7倍強かった²⁴⁾ （in vivo）。

麻酔ラットの膀胱内圧測定試験（シストメトリー）において、用量依存的な膀胱容量増加作用を示した²³⁾ 。また、無麻酔脳梗塞ラットにおいて、排尿圧及び残尿量に影響を及ぼすことなく、用量依存的な膀胱容量及び排尿量増加作用を示した²⁶⁾ 。