アジルバ錠20mg

1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   低用量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。急激な血圧の低下を起こすおそれがある。［11.1.2 参照］

5. 9.1.5 薬剤過敏症の既往歴のある患者

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害（eGFR 15mL/min/1.73m²未満）のある患者

   低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うなど慎重に投与すること。腎機能を悪化させるおそれがある。血中濃度の上昇が認められた。［9.7.3 参照］,［16.6.1 参照］

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   低用量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。急激な血圧の低下を起こすおそれがある。［11.1.2 参照］

中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類スコア：7～9）で血中濃度の上昇が報告されている。臨床試験では、高度な肝機能障害患者（Child-Pugh分類スコア：10以上）は除外されていた。［16.6.2 参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された高血圧症の患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。［2.2 参照］

授乳しないことが望ましい。ラットの周産期及び授乳期に本剤を強制経口投与すると、0.3㎎/㎏/日以上の群で出生児に腎盂拡張が認められ、10㎎/㎏/日以上で体重増加の抑制が認められている。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児、6歳未満の幼児又は体重20kg未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 eGFRが30mL/min/1.73m²未満もしくは透析を受けている小児等を対象とした臨床試験は実施していない。［9.7.3 参照］
3. 9.7.3 腎機能及び血清カリウム値を注意深く観察すること。小児等の高血圧では腎機能異常を伴うことが多い。特に、腎機能に影響を及ぼす状態（発熱、脱水）の患者に本剤を投与する場合や血清カリウム値を上昇させる可能性がある他の薬剤と併用する場合は注意すること。［9.2.1 参照］,［9.7.2 参照］,［10.2 参照］

低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック、失神、意識消失（頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。［9.1.4 参照］,［9.2.2 参照］,［10.2 参照］

3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）
4. 11.1.4 高カリウム血症（頻度不明）
5. 11.1.5 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

〈錠〉
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   〈成人〉
   健康成人にアジルサルタン20mg（9例）及び40mg（9例）を単回経口投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。

   

   投与量	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-inf （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   20㎎	2,020.1±496.1	1.8±0.6	15,475.8±4,413.8	13.2±1.4
   40㎎	4,707.8±1,048.3	2.4±0.5	33,892.0±8,109.3	12.8±1.3
   （平均値±標準偏差）

   〈小児〉
   6歳以上16歳未満の高血圧症患者に、アジルサルタンを体重50kg未満の患者では5mg（3例）、体重50kg以上の患者では10mg（3例）を単回経口投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった²⁾ 。

   

   投与量	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-inf （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   5㎎	888.3±291.1	2.7±0.5	6,635.7±3,279.6	4.7±1.0
   10㎎	831.3±180.8	3.4±1.1	7,433.3±1,227.5	6.1±0.7
   （平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にアジルサルタン20mg（12例）及び40mg（12例）を1日1回7日間経口投与した時、未変化体の血漿中濃度は投与開始から4日後までに定常状態に達し、蓄積性はなかった³⁾ 。

〈錠〉
健康成人（12例）にアジルサルタン40mgを食後経口投与した時、未変化体のC_max、AUCは絶食下投与した時と比較して、それぞれ3.0%、8.4%減少した⁴⁾ 。

〈顆粒〉
健康成人（11例）にアジルサルタン10mgを食後経口投与した時、未変化体のC_max、AUCは絶食下投与した時と比較して、それぞれ6.3%、0.3%減少した⁵⁾ 。

［¹⁴C］アジルサルタンを0.3、3、30μg/mL濃度でヒト血漿に添加した時、いずれも蛋白結合率は99.5%であった（in vitro）⁶⁾ 。

アジルサルタンは脱炭酸により代謝物M-Iに、また、CYP2C9により代謝物M-Ⅱに代謝される。なお、M-I及びM-ⅡのAT₁受容体の阻害作用は未変化体の約1/1,000であった（in vitro）^{7) ,8)} 。
アジルサルタンはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4を阻害せず、CYP3Aを誘導しなかった（in vitro）⁷⁾ 。

健康成人にアジルサルタン20mg（12例）及び40mg（12例）を1日1回7日間反復経口投与した時、初回投与から168時間までの未変化体の累積尿中排泄率はそれぞれ15.1%、14.6%であった³⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   成人の腎機能の程度が異なる高血圧症患者（eGFR^注1）が15～30未満の重度腎機能障害者4例、30～60未満の中等度腎機能障害者10例、60以上の正常～軽度腎機能障害者8例）にアジルサルタン20mgを1日1回7日間反復経口投与した時、成人の正常～軽度腎機能障害者と比較して中等度腎機能障害者のC_max、AUCはそれぞれ17.3%、16.7%増加し、重度腎機能障害者のC_max、AUCはそれぞれ8.9%、39.3%増加した⁹⁾ 。
   また、成人の腎機能障害を伴う高血圧症患者を対象とした試験において、中等度腎機能障害者（22例）と比較して重度腎機能障害者（19例）のトラフ時血漿中薬物濃度は35.1～61.3%増加し、重篤な腎機能障害者（eGFR^注1）が15未満）（4例）のトラフ時血漿中薬物濃度は51.0～91.9%増加した¹⁰⁾ 。［9.2.1 参照］
   注1）男性のeGFR（mL/min/1.73m²）=194×Cr^-1.094×Age^-0.287
   女性のeGFR（mL/min/1.73m²）=194×Cr^-1.094×Age^-0.287×0.739

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   成人の軽度～中等度肝機能障害者（Child-Pugh^注2）スコアが5～6の軽度肝機能障害者8例、7～9の中等度肝機能障害者8例、計16例）及び健康成人（16例）にアジルサルタンメドキソミル^注3）として40mgを5日間反復経口投与した時、健康成人と比較して軽度肝機能障害者のC_maxは7.7%減少、AUCは27.9%増加、中等度肝機能障害者のC_max、AUCはそれぞれ17.9%、64.4%増加した¹¹⁾ （外国人データ）。［9.3 参照］
   注2）ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類
   注3）アジルサルタンのプロドラッグ体（国内未承認）

3. 16.6.3 高齢者

   健康な高齢者（65歳以上85歳以下、24例）及び非高齢者（18歳以上45歳以下、24例）にアジルサルタン40mgを1日1回5日間反復経口投与した時、高齢者のC_max、AUC（初回投与から8日目）は、非高齢者と比較してそれぞれ15.6%、9.0%減少した¹²⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 フルコナゾール

   健康成人（18例）にフルコナゾール（CYP2C9阻害剤）200mgを1日1回7日間反復投与及びアジルサルタン40mgを単回経口併用投与（フルコナゾール投与7日目）した時、アジルサルタンのC_max、AUCは、単独投与時と比較してそれぞれ14.1%、42.1%増加した¹³⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   成人のI度又はⅡ度本態性高血圧症患者を対象にアジルサルタンを1日1回12週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験の結果は以下のとおりであった¹⁴⁾ 。
   トラフ時座位血圧変化量^注1）はいずれの投与群においてもプラセボ投与群に比べ有意な差が認められた（p＜0.0001、対比検定）。

   投与群	n	トラフ時座位血圧（mmHg）
   		拡張期		収縮期
   		投与前値	変化量	投与前値	変化量
   プラセボ	82	100.8±4.21	－4.1±9.12注3）	160.0±7.66	－8.2 ±14.63注3）
   アジルサルタン10㎎	83	100.2±4.07	－10.8±7.76注3）	158.5±6.96	－17.6±14.20注3）
   アジルサルタン20㎎	85	101.5±4.72	－12.5±9.60	159.2±6.71	－20.5±13.71
   アジルサルタン40㎎	82	100.4±4.14	－14.3±9.92	159.2±7.04	－22.2±16.83
   カンデサルタン シレキセチル8～12㎎注2）	82	101.0±4.40	－10.9±10.13注4）	159.6±7.68	－18.3±15.88注4）
   注1）LOCF法（Last observation carried forward法） 注2）参考として設定した群であり、統計学的な比較対照群ではない。（1日1回8㎎を4週間及び12㎎を8週間、計12週間投与） 注3）n=80、注4）n=81 （平均値±標準偏差）

   副作用発現頻度は、アジルサルタン10mg投与群で15.7%（13/83例）、アジルサルタン20mg投与群で16.5%（14/85例）及びアジルサルタン40mg投与群で13.4%（11/82例）であった。主な副作用は、10mg投与群で尿中血陽性3.6%（3/83例）、20mg投与群で浮動性めまい2.4%（2/85例）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加2.4%（2/85例）であった¹⁴⁾ 。［7. 参照］

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   成人のⅠ度又はⅡ度本態性高血圧症患者を対象にアジルサルタン投与群に1日1回20㎎（8週間）及び40㎎（8週間）の計16週間投与、並びにカンデサルタン シレキセチル投与群に8㎎及び12㎎を同一用法にて経口投与した二重盲検比較試験の結果は以下のとおりであった¹⁵⁾ 。
   トラフ時座位血圧変化量（LOCF法）は、アジルサルタン投与群（n=311）において対照群のカンデサルタン シレキセチル投与群（n=309）に比べ有意な差が認められた。
   なお、トラフ時座位血圧の投与前値（拡張期/収縮期：平均値±標準偏差）は、アジルサルタン投与群（n=313）は100.3±4.26mmHg/160.0±7.70mmHg、カンデサルタン シレキセチル投与群（n=309）は100.4±4.11mmHg/159.6±7.27mmHgであった。

   投与群	トラフ時座位血圧（mmHg）
   	拡張期		収縮期
   	変化量注1）	群間差注2）	変化量注1）	群間差注2）
   投与8週時点
   アジルサルタン20mg	－11.0±8.87	－2.0 ［－3.21,－0.69］ p=0.0024	－19.9±14.30	－2.6 ［－4.62,－0.60］ p=0.0109
   カンデサルタン シレキセチル8mg	－9.0±7.43		－17.3±11.75
   投与16週時点（最終評価時）
   アジルサルタン20～40mg	－12.4±9.87	－2.6 ［－4.08,－1.22］ p=0.0003	－21.8±15.30	－4.4 ［－6.53,－2.20］ p＜0.0001
   カンデサルタン シレキセチル8～12mg	－9.8±8.50		－17.5±12.69
   注1）平均値±標準偏差 注2）投与前の血漿中レニン活性区分及び投与群を独立変数とした二元配置分散分析（各投与群の調整済み平均値の投与群間差の点推定値、［　　］は両側95%信頼区間）

   副作用発現頻度はアジルサルタン投与群で7.3%（23/313例）であった。主な副作用は、アジルサルタン群で血中尿酸増加1.6%（5/313例）、体位性めまい1.6%（5/313例）及び浮動性めまい1.0%（3/313例）であった¹⁵⁾ 。
   血圧日内変動は、自由行動下血圧測定（ABPM）の結果、アジルサルタン投与群の投与0週及び14週時点の24時間血圧推移は以下のとおりであった。

   

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   成人のⅠ度又はⅡ度本態性高血圧症患者（362例）を対象にアジルサルタン10～40mg（10mgより開始）を1日1回52週間単独経口投与、利尿降圧剤又はカルシウム拮抗剤と併用投与した時、いずれも安定した降圧効果が得られた¹⁶⁾ 。
   副作用発現頻度は、10.8%（39/362例）であった。主な副作用は、血圧低下2.8%（10/362例）、浮動性めまい2.5%（9/362例）及び高尿酸血症1.4%（5/362例）であった¹⁶⁾ 。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

   成人のⅢ度高血圧症患者（25例）を対象にアジルサルタン20～40mg（20mgより開始）を1日1回8週間経口投与した時、安定した降圧効果が得られた¹⁷⁾ 。
   副作用発現頻度は、4.0%（1/25例）であった。主な副作用は、血中乳酸脱水素酵素増加4.0%（1/25例）及び血中カリウム増加4.0%（1/25例）であった¹⁸⁾ 。

5. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

   成人の腎障害を伴う高血圧症患者（41例）を対象にアジルサルタン10～40mg（10mgより開始）を1日1回10週間経口投与した時、安定した降圧効果が得られた¹⁹⁾ 。
   副作用発現頻度は、重度腎障害患者で15.8%（3/19例）及び中等度腎障害患者で18.2%（4/22例）であった。主な副作用は重度腎障害患者で血中カリウム増加5.3%（1/19例）、高カリウム血症5.3%（1/19例）及び頭痛5.3%（1/19例）であり、中等度腎障害患者で肝機能異常4.5%（1/22例）、血中カリウム増加4.5%（1/22例）、頭痛4.5%（1/22例）及び浮動性めまい4.5%（1/22例）であった¹⁸⁾ 。

6. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   6歳以上16歳未満の高血圧症患者（27例）を対象とした長期投与試験において、アジルサルタンを体重20kg以上50kg未満の患者では2.5～20mg（2.5mgより開始し、降圧目標^注1）に到達せず、忍容性に問題がない場合は5mg、10mg、20mgの順で段階的^注2）に増量）、体重50kg以上の患者では5～40mg（5mgより開始し、降圧目標^注1）に到達せず、忍容性に問題がない場合は10mg、20mg、40mgの順で段階的^注2）に増量）を1日1回52週間経口投与した。結果は以下のとおりであった。治療期第1期（0～12週）ではレニン-アンジオテンシン系阻害薬以外の降圧薬1剤の同一用法・用量での併用を、治療期第2期（12～52週）ではレニン-アンジオテンシン系阻害薬以外の降圧薬の追加又は用量変更を可能とした²⁰⁾ 。
   注1）本態性高血圧では「小児の性別・年齢別血圧基準値（小児期心疾患における薬物療法ガイドライン2012）」の95パーセンタイル未満、二次性高血圧では90パーセンタイル未満。
   注2）2週間又は4週間ごと

   	トラフ時座位血圧（mmHg）注1）
   	拡張期	収縮期
   投与前値	72.0±13.43	125.7±12.89
   変化量注2）
   投与12週時点（治療期第1期終了時）	－13.9±13.24	－12.4±10.33
   投与52週時点（治療期第2期終了時）	－10.9±13.23	－10.0±11.47
   注1）平均値±標準偏差 注2）LOCF法

   副作用発現頻度は、44.4%（12/27例）であった。主な副作用は、浮動性めまい7.4%（2/27例）、頭痛7.4%（2/27例）及び腎機能障害7.4%（2/27例）であった²⁰⁾ 。

アジルサルタンはアンジオテンシンⅡタイプ1（AT₁）受容体に結合してアンジオテンシンⅡと拮抗し、主にその強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下により降圧作用を示す。

ヒトAT₁受容体の活性を濃度依存的に阻害し（IC₅₀値：0.62～2.6nmol/L）、AT₁受容体からの解離は極めて緩やかであった（in vitro）⁸⁾ 。

健康成人（12例）にアジルサルタン20mgを1日1回7日間投与した時、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅠ濃度及びアンジオテンシンⅡ濃度の増加が認められた³⁾ 。

高血圧自然発症ラット（SHR）及び腎性高血圧（2K-1C）イヌにそれぞれ単回投与した時、24時間後まで降圧作用は持続した²¹⁾ 。