** | 2022年 2月改訂 ( 第3版 ) |
* | 2021年 12月改訂 |
処方箋医薬品 注2)
注2) 注意―医師等の処方箋により使用すること高血圧症
〈成人〉
通常、成人にはアジルサルタンとして20mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最大投与量は40mgとする。
〈小児〉
通常、6歳以上の小児には、アジルサルタンとして体重50kg未満の場合は2.5mg、体重50kg以上の場合は5mgの1日1回経口投与から開始する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減するが、1日最大投与量は体重50kg未満の場合は20mg、体重50kg以上の場合は40mgとする。
成人では、本剤の降圧効果を考慮し、本剤適用の可否を慎重に判断するとともに、20mgより低用量からの開始も考慮すること。[17.1.1 参照]
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。
過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。
低用量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。急激な血圧の低下を起こすおそれがある。[11.1.2 参照]
低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うなど慎重に投与すること。腎機能を悪化させるおそれがある。血中濃度の上昇が認められた。[9.7.3 参照],[16.6.1 参照]
低用量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。急激な血圧の低下を起こすおそれがある。[11.1.2 参照]
中等度の肝機能障害患者(Child-Pugh分類スコア:7~9)で血中濃度の上昇が報告されている。臨床試験では、高度な肝機能障害患者(Child-Pugh分類スコア:10以上)は除外されていた。[16.6.2 参照]
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された高血圧症の患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。[2.2 参照]
授乳しないことが望ましい。ラットの周産期及び授乳期に本剤を強制経口投与すると、0.3㎎/㎏/日以上の群で出生児に腎盂拡張が認められ、10㎎/㎏/日以上で体重増加の抑制が認められている。
低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
---|---|---|
非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている。 |
レニン-アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある。 |
薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
---|---|---|
血清カリウム値が上昇することがある。 |
本剤のアルドステロン分泌抑制作用によりカリウム貯留作用が増強することによる。 |
|
本剤を初めて投与する場合、降圧作用が増強するおそれがある。本剤の投与を低用量から開始するなど、注意すること。 |
利尿降圧剤で治療を受けている患者にはレニン活性が亢進している患者が多く、本剤が奏効しやすい。 |
|
アリスキレンフマル酸塩 |
腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある。eGFRが60mL/min/1.73m2未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること。 |
レニン-アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある。 |
アンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある。 |
レニン-アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある。 |
リチウム |
リチウム中毒が起こるおそれがある。 |
腎尿細管におけるリチウムの再吸収が促進される。 |
降圧作用が減弱することがある。 |
非ステロイド性消炎鎮痛剤は血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成を阻害することから、降圧作用を減弱させる可能性がある。 |
|
腎機能障害のある患者では、さらに腎機能が悪化するおそれがある。 |
非ステロイド性消炎鎮痛剤のプロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられている。 |
顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。
冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。[9.1.4 参照],[9.2.2 参照],[10.2 参照]
AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
0.1~5%未満 |
頻度不明 |
|
---|---|---|
過敏症 |
発疹、湿疹、そう痒 |
|
循環器 |
めまい |
|
精神神経系 |
頭痛 |
|
代謝異常 |
血中カリウム上昇、血中尿酸上昇 |
|
消化器 |
下痢 |
|
肝臓 |
ALT、ASTの上昇 |
|
腎臓 |
BUN、クレアチニンの上昇 |
|
その他 |
血中CK上昇 |
** 咳嗽 |
〈成人〉
健康成人にアジルサルタン20mg(9例)及び40mg(9例)を単回経口投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった1)
。
投与量 |
Cmax |
Tmax |
AUC0-inf |
T1/2 |
20㎎ |
2,020.1±496.1 |
1.8±0.6 |
15,475.8±4,413.8 |
13.2±1.4 |
40㎎ |
4,707.8±1,048.3 |
2.4±0.5 |
33,892.0±8,109.3 |
12.8±1.3 |
(平均値±標準偏差) |
---|
〈小児〉
6歳以上16歳未満の高血圧症患者に、アジルサルタンを体重50kg未満の患者では5mg(3例)、体重50kg以上の患者では10mg(3例)を単回経口投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった2)
。
投与量 |
Cmax |
Tmax |
AUC0-inf |
T1/2 |
5㎎ |
888.3±291.1 |
2.7±0.5 |
6,635.7±3,279.6 |
4.7±1.0 |
10㎎ |
831.3±180.8 |
3.4±1.1 |
7,433.3±1,227.5 |
6.1±0.7 |
(平均値±標準偏差) |
---|
健康成人にアジルサルタン20mg(12例)及び40mg(12例)を1日1回7日間経口投与した時、未変化体の血漿中濃度は投与開始から4日後までに定常状態に達し、蓄積性はなかった3) 。
[14C]アジルサルタンを0.3、3、30μg/mL濃度でヒト血漿に添加した時、いずれも蛋白結合率は99.5%であった(in vitro)6) 。
健康成人にアジルサルタン20mg(12例)及び40mg(12例)を1日1回7日間反復経口投与した時、初回投与から168時間までの未変化体の累積尿中排泄率はそれぞれ15.1%、14.6%であった3) 。
成人の腎機能の程度が異なる高血圧症患者(eGFR注1)が15~30未満の重度腎機能障害者4例、30~60未満の中等度腎機能障害者10例、60以上の正常~軽度腎機能障害者8例)にアジルサルタン20mgを1日1回7日間反復経口投与した時、成人の正常~軽度腎機能障害者と比較して中等度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.3%、16.7%増加し、重度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ8.9%、39.3%増加した9)
。
また、成人の腎機能障害を伴う高血圧症患者を対象とした試験において、中等度腎機能障害者(22例)と比較して重度腎機能障害者(19例)のトラフ時血漿中薬物濃度は35.1~61.3%増加し、重篤な腎機能障害者(eGFR注1)が15未満)(4例)のトラフ時血漿中薬物濃度は51.0~91.9%増加した10)
。[9.2.1 参照]
注1)男性のeGFR(mL/min/1.73m2)=194×Cr-1.094×Age-0.287
女性のeGFR(mL/min/1.73m2)=194×Cr-1.094×Age-0.287×0.739
成人の軽度~中等度肝機能障害者(Child-Pugh注2)スコアが5~6の軽度肝機能障害者8例、7~9の中等度肝機能障害者8例、計16例)及び健康成人(16例)にアジルサルタンメドキソミル注3)として40mgを5日間反復経口投与した時、健康成人と比較して軽度肝機能障害者のCmaxは7.7%減少、AUCは27.9%増加、中等度肝機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.9%、64.4%増加した11)
(外国人データ)。[9.3 参照]
注2)ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類
注3)アジルサルタンのプロドラッグ体(国内未承認)
健康な高齢者(65歳以上85歳以下、24例)及び非高齢者(18歳以上45歳以下、24例)にアジルサルタン40mgを1日1回5日間反復経口投与した時、高齢者のCmax、AUC(初回投与から8日目)は、非高齢者と比較してそれぞれ15.6%、9.0%減少した12) (外国人データ)。
健康成人(18例)にフルコナゾール(CYP2C9阻害剤)200mgを1日1回7日間反復投与及びアジルサルタン40mgを単回経口併用投与(フルコナゾール投与7日目)した時、アジルサルタンのCmax、AUCは、単独投与時と比較してそれぞれ14.1%、42.1%増加した13) (外国人データ)。
成人のI度又はⅡ度本態性高血圧症患者を対象にアジルサルタンを1日1回12週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験の結果は以下のとおりであった14)
。
トラフ時座位血圧変化量注1)はいずれの投与群においてもプラセボ投与群に比べ有意な差が認められた(p<0.0001、対比検定)。
投与群 |
n |
トラフ時座位血圧(mmHg) |
|||
拡張期 |
収縮期 |
||||
投与前値 |
変化量 |
投与前値 |
変化量 |
||
プラセボ |
82 |
100.8±4.21 |
-4.1±9.12注3) |
160.0±7.66 |
-8.2 ±14.63注3) |
アジルサルタン10㎎ |
83 |
100.2±4.07 |
-10.8±7.76注3) |
158.5±6.96 |
-17.6±14.20注3) |
アジルサルタン20㎎ |
85 |
101.5±4.72 |
-12.5±9.60 |
159.2±6.71 |
-20.5±13.71 |
アジルサルタン40㎎ |
82 |
100.4±4.14 |
-14.3±9.92 |
159.2±7.04 |
-22.2±16.83 |
カンデサルタン シレキセチル8~12㎎注2) |
82 |
101.0±4.40 |
-10.9±10.13注4) |
159.6±7.68 |
-18.3±15.88注4) |
注1)LOCF法(Last observation carried forward法) |
---|
副作用発現頻度は、アジルサルタン10mg投与群で15.7%(13/83例)、アジルサルタン20mg投与群で16.5%(14/85例)及びアジルサルタン40mg投与群で13.4%(11/82例)であった。主な副作用は、10mg投与群で尿中血陽性3.6%(3/83例)、20mg投与群で浮動性めまい2.4%(2/85例)及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加2.4%(2/85例)であった14) 。[7. 参照]
成人のⅠ度又はⅡ度本態性高血圧症患者を対象にアジルサルタン投与群に1日1回20㎎(8週間)及び40㎎(8週間)の計16週間投与、並びにカンデサルタン シレキセチル投与群に8㎎及び12㎎を同一用法にて経口投与した二重盲検比較試験の結果は以下のとおりであった15)
。
トラフ時座位血圧変化量(LOCF法)は、アジルサルタン投与群(n=311)において対照群のカンデサルタン シレキセチル投与群(n=309)に比べ有意な差が認められた。
なお、トラフ時座位血圧の投与前値(拡張期/収縮期:平均値±標準偏差)は、アジルサルタン投与群(n=313)は100.3±4.26mmHg/160.0±7.70mmHg、カンデサルタン シレキセチル投与群(n=309)は100.4±4.11mmHg/159.6±7.27mmHgであった。
投与群 |
トラフ時座位血圧(mmHg) |
|||
拡張期 |
収縮期 |
|||
変化量注1) |
群間差注2) |
変化量注1) |
群間差注2) |
|
投与8週時点 |
||||
アジルサルタン20mg |
-11.0±8.87 |
-2.0 |
-19.9±14.30 |
-2.6 |
カンデサルタン シレキセチル8mg |
-9.0±7.43 |
-17.3±11.75 |
||
投与16週時点(最終評価時) |
||||
アジルサルタン20~40mg |
-12.4±9.87 |
-2.6 |
-21.8±15.30 |
-4.4 |
カンデサルタン シレキセチル8~12mg |
-9.8±8.50 |
-17.5±12.69 |
||
注1)平均値±標準偏差 |
---|
副作用発現頻度はアジルサルタン投与群で7.3%(23/313例)であった。主な副作用は、アジルサルタン群で血中尿酸増加1.6%(5/313例)、体位性めまい1.6%(5/313例)及び浮動性めまい1.0%(3/313例)であった15)
。
血圧日内変動は、自由行動下血圧測定(ABPM)の結果、アジルサルタン投与群の投与0週及び14週時点の24時間血圧推移は以下のとおりであった。
成人のⅠ度又はⅡ度本態性高血圧症患者(362例)を対象にアジルサルタン10~40mg(10mgより開始)を1日1回52週間単独経口投与、利尿降圧剤又はカルシウム拮抗剤と併用投与した時、いずれも安定した降圧効果が得られた16)
。
副作用発現頻度は、10.8%(39/362例)であった。主な副作用は、血圧低下2.8%(10/362例)、浮動性めまい2.5%(9/362例)及び高尿酸血症1.4%(5/362例)であった16)
。
成人のⅢ度高血圧症患者(25例)を対象にアジルサルタン20~40mg(20mgより開始)を1日1回8週間経口投与した時、安定した降圧効果が得られた17)
。
副作用発現頻度は、4.0%(1/25例)であった。主な副作用は、血中乳酸脱水素酵素増加4.0%(1/25例)及び血中カリウム増加4.0%(1/25例)であった18)
。
成人の腎障害を伴う高血圧症患者(41例)を対象にアジルサルタン10~40mg(10mgより開始)を1日1回10週間経口投与した時、安定した降圧効果が得られた19)
。
副作用発現頻度は、重度腎障害患者で15.8%(3/19例)及び中等度腎障害患者で18.2%(4/22例)であった。主な副作用は重度腎障害患者で血中カリウム増加5.3%(1/19例)、高カリウム血症5.3%(1/19例)及び頭痛5.3%(1/19例)であり、中等度腎障害患者で肝機能異常4.5%(1/22例)、血中カリウム増加4.5%(1/22例)、頭痛4.5%(1/22例)及び浮動性めまい4.5%(1/22例)であった18)
。
6歳以上16歳未満の高血圧症患者(27例)を対象とした長期投与試験において、アジルサルタンを体重20kg以上50kg未満の患者では2.5~20mg(2.5mgより開始し、降圧目標注1)に到達せず、忍容性に問題がない場合は5mg、10mg、20mgの順で段階的注2)に増量)、体重50kg以上の患者では5~40mg(5mgより開始し、降圧目標注1)に到達せず、忍容性に問題がない場合は10mg、20mg、40mgの順で段階的注2)に増量)を1日1回52週間経口投与した。結果は以下のとおりであった。治療期第1期(0~12週)ではレニン-アンジオテンシン系阻害薬以外の降圧薬1剤の同一用法・用量での併用を、治療期第2期(12~52週)ではレニン-アンジオテンシン系阻害薬以外の降圧薬の追加又は用量変更を可能とした20)
。
注1)本態性高血圧では「小児の性別・年齢別血圧基準値(小児期心疾患における薬物療法ガイドライン2012)」の95パーセンタイル未満、二次性高血圧では90パーセンタイル未満。
注2)2週間又は4週間ごと
|
トラフ時座位血圧(mmHg)注1) |
|
拡張期 |
収縮期 |
|
投与前値 |
72.0±13.43 |
125.7±12.89 |
変化量注2) |
||
投与12週時点(治療期第1期終了時) |
-13.9±13.24 |
-12.4±10.33 |
投与52週時点(治療期第2期終了時) |
-10.9±13.23 |
-10.0±11.47 |
注1)平均値±標準偏差 |
---|
副作用発現頻度は、44.4%(12/27例)であった。主な副作用は、浮動性めまい7.4%(2/27例)、頭痛7.4%(2/27例)及び腎機能障害7.4%(2/27例)であった20) 。
アジルサルタンはアンジオテンシンⅡタイプ1(AT1)受容体に結合してアンジオテンシンⅡと拮抗し、主にその強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下により降圧作用を示す。
ヒトAT1受容体の活性を濃度依存的に阻害し(IC50値:0.62~2.6nmol/L)、AT1受容体からの解離は極めて緩やかであった(in vitro)8) 。
健康成人(12例)にアジルサルタン20mgを1日1回7日間投与した時、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅠ濃度及びアンジオテンシンⅡ濃度の増加が認められた3) 。
高血圧自然発症ラット(SHR)及び腎性高血圧(2K-1C)イヌにそれぞれ単回投与した時、24時間後まで降圧作用は持続した21) 。
アジルサルタン(Azilsartan)〔JAN〕
2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4, 5-dihydro-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxylic acid
C25H20N4O5
456.45
アジルサルタンは白色~帯黄白色の結晶又は結晶性の粉末である。N,N-ジメチルアセトアミドに溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール(99.5)に溶けにくく、水にほとんど溶けない。
190℃
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
1) アジルサルタンの薬物動態試験成績①(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.3)
2) *アジルサルタンの薬物動態試験成績②(2021年9月27日承認、CTD 2.7.6.4)
3) アジルサルタンの薬物動態試験成績③(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.5)
4) アジルサルタンの薬物動態試験成績④(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.1)
5) *アジルサルタンの薬物動態試験成績⑤(2021年9月27日承認、CTD 2.7.6.1)
6) アジルサルタンの蛋白結合に関する検討(2012年1月18日承認、CTD 2.6.4.4)
7) アジルサルタンの代謝に関する検討①(2012年1月18日承認、CTD 2.6.4.1)
8) アジルサルタンの代謝に関する検討②(2012年1月18日承認、CTD 2.6.2.1)
9) 腎機能障害患者における薬物動態試験成績(2012年1月18日承認、CTD 2.7.2.2)
10) アジルサルタンの臨床試験成績①(2012年1月18日承認、CTD 2.7.2.2)
11) 肝機能障害者における薬物動態試験成績(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.17)
12) アジルサルタンの薬物動態試験成績⑥(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.15)
13) フルコナゾールとの薬物相互作用試験成績(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.18)
14) アジルサルタンの臨床試験成績②(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.26)
15) アジルサルタンの臨床試験成績③(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.27)
16) アジルサルタンの臨床試験成績④(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.28)
17) アジルサルタンの臨床試験成績⑤(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.29)
18) アジルサルタンの臨床試験成績⑥(2012年1月18日承認、CTD 2.7.4.5)
19) アジルサルタンの臨床試験成績⑦(2012年1月18日承認、CTD 2.7.6.30)
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