ゼプリオンTRI水懸筋注350mgシリンジ

1. 9.1.1 心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 不整脈の既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

   QTが延長する可能性がある。

3. 9.1.3 パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

   悪性症候群（Syndrome malin）が起こりやすくなる。また、錐体外路症状の悪化に加えて、錯乱、意識レベルの低下、転倒を伴う体位不安定等の症状が発現するおそれがある。［11.1.1 参照］

4. 9.1.4 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

5. 9.1.5 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。［8.5 参照］,［8.7 参照］,［11.1.9 参照］

7. 9.1.7 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。［11.1.1 参照］

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。［11.1.12 参照］

1. 9.2.1 中等度から重度の腎機能障害患者

   クレアチニン・クリアランス50mL/分未満の腎機能障害患者には投与しないこと。本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがある。［2.5 参照］

2. 9.2.2 軽度の腎機能障害患者

   クレアチニン・クリアランス50mL/分以上80mL/分未満の患者への投与量は、パリペリドンとして350mgを超えないこと。本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがある。［7.2 参照］,［16.6.1 参照］

肝障害を悪化させるおそれがある。［11.1.5 参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで乳汁移行が認められている¹⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では腎機能が低下している可能性がある。［16.6.4 参照］

1. 11.1.1 悪性症候群（Syndrome malin）（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。［9.1.3 参照］,［9.1.7 参照］

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（0.2%）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、悪心・嘔吐を不顕性化する可能性があるので注意すること。

4. 11.1.4 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。

5. 11.1.5 肝機能障害（0.6%）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［9.3 参照］

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 不整脈

   不整脈、心房細動（頻度不明）、心室性期外収縮（0.4％）等があらわれることがある。

8. 11.1.8 脳血管障害（頻度不明）
9. 11.1.9 高血糖（0.2%）、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.5 参照］,［8.7 参照］,［9.1.6 参照］

10. 11.1.10 低血糖（頻度不明）

    脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。［8.6 参照］,［8.7 参照］

11. 11.1.11 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.4%）
12. 11.1.12 肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［9.1.8 参照］

13. 11.1.13 持続勃起症（頻度不明）

    α交感神経遮断作用に基づく持続勃起症があらわれることがある。

14. 11.1.14 アナフィラキシー（頻度不明）

    異常が認められた場合には投与を中止すること。なお、過去に経口パリペリドン又は経口リスペリドンで忍容性が確認されている場合でも、アナフィラキシーを起こした症例が報告されている。

1. 14.1.1 本剤の使用にあたっては、取扱い方法を熟読すること。
2. 14.1.2 他の注射液と混合又は希釈して使用しないこと。
3. 14.1.3 シリンジ内の懸濁液が均質となるよう、シリンジを15秒以上激しく振盪し、確実に懸濁させた後、5分以内に本剤を投与すること。なお、5分以上経過した場合は、再度振盪すること。適切な血中濃度が得られないおそれがある。

1. 14.2.1 本剤投与の際には、以下の表に従った注射針を用いること。適切な血中濃度が得られないおそれがある。

   三角筋内へ投与時	体重90kg未満の場合：22G、針の長さ1インチ（25mm） 体重90kg以上の場合：22G、針の長さ11/2インチ（38mm）
   臀部筋内へ投与時	22G、針の長さ11/2インチ（38mm）

2. 14.2.2 本剤は三角筋又は臀部筋内のみに投与し、他の筋肉内、皮下に投与しないこと。また、静脈内には絶対に投与しないこと。
3. 14.2.3 注射部位は毎回左右交互とし、同一部位への反復注射は行わないこと。
4. 14.2.4 選択した三角筋又は臀部筋内に深く垂直に刺入し、シリンジ内の全量をゆっくり投与すること。
5. 14.2.5 注射部位をもまないように患者に指示すること。
6. 14.2.6 注射部位に疼痛、硬結をみることがある。

1. 15.1.1 パリペリドン4週間隔筋注製剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 外国で実施された認知症に関連した精神病症状（承認外効能又は効果）を有する高齢患者を対象とした17の臨床試験において、類薬の非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。なお、本剤との関連性については検討されておらず、明確ではない。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
3. 15.1.3 α₁アドレナリン拮抗作用のある薬剤を投与された患者において、白内障手術中に術中虹彩緊張低下症候群が報告されている。術中・術後に、眼合併症を生じる可能性があるので、術前に眼科医に本剤投与歴について伝えるよう指導すること。

1. 15.2.1 動物試験（イヌ）で制吐作用を有することが報告されていることから、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある。
2. 15.2.2 パリペリドン4週間隔筋注製剤を10、30及び60mg/kg/月で1ヵ月に1回、ラットに24ヵ月間筋肉内投与したがん原性試験において、雌では10mg/kg/月以上で、雄では30mg/kg/月以上で乳腺腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。また、パリペリドンはリスペリドンの主活性代謝物であり、リスペリドンを0.63、2.5及び10mg/kg/日でマウスに18ヵ月間、ラットに25ヵ月間経口投与したがん原性試験において、0.63mg/kg/日以上で乳腺腫瘍（マウス、ラット）、2.5mg/kg/日以上で下垂体腫瘍（マウス）及び膵臓内分泌部腫瘍（ラット）の発生頻度の上昇が報告されている。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。^{3) ,4)}

筋肉内投与されたパリペリドンパルミチン酸エステルは、投与部位で溶解し、活性本体のパリペリドンに加水分解された後、パリペリドンとして全身循環に移行し、組織へ分布する。なお、統合失調症患者に本剤を単回筋肉内投与したときのパリペリドンパルミチン酸エステルの血漿中濃度はほとんどの採血時点で定量下限未満であった。［7.4 参照］,［7.5 参照］,［8.1 参照］

1. 16.1.1 単回投与

   統合失調症患者及び統合失調感情障害患者に本剤175及び525mgを三角筋内に、並びに350及び525mgを臀部筋内に単回投与したときの血漿中パリペリドン濃度は緩やかに上昇し、投与23～31日後にC_maxに達した後、緩やかに低下し、本剤175mgを三角筋内に投与した場合を除き最終測定時の投与後544日においても定量可能であった。

   

   統合失調症患者及び統合失調感情障害患者の三角筋又は臀部筋内に単回投与したときの血漿中パリペリドンの薬物動態パラメータ（平均値±S.D.）

   投与量 投与部位	Cmax （ng/mL）	tmaxa） （day）	AUC∞ （ng・h/mL）	t1/2 （day）
   175mg 三角筋内	25.8±13.0 （N=25）	24.0 （5.0-56.1） （N=25）	50407±16376  （N=22）	56.6±32.6 （N=22）
   525mg 三角筋内	80.0±75.8 （N=24）	24.5 （1.0-55.0） （N=24）	144173±38128 （N=22）	60.7±29.0 （N=22）
   350mg 臀部筋内	44.0±38.5 （N=24）	31.0 （5.0-84.1） （N=24）	101244±32718 （N=16）	94.7±73.2 （N=19）
   525mg 臀部筋内	63.8±38.1 （N=24）	23.0 （2.0-41.0） （N=24）	145611±50623 （N=18）	91.8±66.7 （N=20）
   a）：中央値（範囲）

   統合失調症患者及び統合失調感情障害患者に本剤を三角筋（175、300、450及び525mg）又は臀部筋（75、150、350、450及び525mg）内に単回投与したときの血漿中パリペリドンのAUC_∞及びC_maxは用量に比例して増加した。本剤の投与量を350mgに補正したAUC_∞は三角筋内投与時と臀部筋内投与時とで同程度であり、C_maxは三角筋内投与時で27％高値であった。⁵⁾ （外国人データ）

2. 16.1.2 反復投与

   統合失調症患者にパリペリドン4週間隔筋注製剤を17週投与した後、本剤（175、263、350及び525mg）に切り替えて12週間隔で反復投与したときの血漿中パリペリドン濃度は、対応する用量のパリペリドン4週間隔筋注製剤（50、75、100及び150mg）を反復投与したときと同程度であった⁶⁾ 。

   

本剤群：パリペリドン4週間隔筋注製剤を初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で50、75、100及び150mgを三角筋又は臀部筋内に3回投与した後、本剤175、263、350及び525mgに切り替えて12週間隔で三角筋又は臀部筋内に反復投与
パリペリドン4週間隔筋注製剤群：パリペリドン4週間隔筋注製剤を初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で50、75、100及び150mgを三角筋又は臀部筋内に反復投与

本剤群：パリペリドン4週間隔筋注製剤を初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で50、75、100及び150mgを三角筋又は臀部筋内に3回投与した後、本剤175、263、350及び525mgに切り替えて12週間隔で三角筋又は臀部筋内に反復投与
パリペリドン4週間隔筋注製剤群：パリペリドン4週間隔筋注製剤を初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内投与し、その後、4週間隔で50、75、100及び150mgを三角筋又は臀部筋内に反復投与

ヒト血漿蛋白結合率：パリペリドン73.2％（in vitro、平衡透析法、50～250ng/mL）⁷⁾

パリペリドンパルミチン酸エステル：主にセリンエステラーゼにより、パリペリドンに加水分解される⁸⁾ 。
パリペリドン：ヒト肝試料を用いたin vitro試験成績より、肝での代謝は低いと推定された⁹⁾ 。
代謝酵素（チトクロームP450）の分子種：CYP3A4及びCYP2D6でわずかに代謝される¹⁰⁾ 。

健康成人に¹⁴C-パリペリドン1mg経口液剤を単回投与したとき、投与後7日までに投与放射能の約80％が尿中に、約11％が糞便中に排泄された。また、尿中に排泄された未変化体は投与量の約59％であった。¹¹⁾ （外国人データ、経口パリペリドン製剤での成績）

1. 16.6.1 腎機能障害による影響

   651例の外国人統合失調症患者及び統合失調感情障害患者の成績を対象として母集団薬物動態解析を実施し、構築された血漿中パリペリドン濃度推移に関するモデルにおいて、CL/Fの共変量としてクレアチニンクリアランス（CL_cr）が同定された。軽度腎機能障害患者（CL_cr：50mL/分以上80mL/分未満）では正常腎機能患者（CL_cr：80mL/分以上）と比較してCL/Fが14％低下し、AUC_τが16％増加すると推定された。¹²⁾ （外国人データ）［2.5 参照］,［7.2 参照］,［9.2.2 参照］

2. 16.6.2 外国人におけるパリペリドン徐放錠の成績

   種々の程度の腎機能障害患者にパリペリドン徐放錠3mgを単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、健康成人と比較してCL/Fに軽度障害で32％、中等度障害で64％、重度障害で71％の低下が認められた¹³⁾ 。

3. 16.6.3 肝機能障害による影響（外国人における経口パリペリドン製剤の成績）

   中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7～9）にパリペリドン1mg（液剤）を単回経口投与したとき、肝機能の低下に伴い、健康成人と比較してC_max及びAUC_∞はそれぞれ35％及び27％低下したが、非結合型濃度は同程度であった。なお、重度の肝機能障害患者における検討はなされていない。¹⁴⁾

4. 16.6.4 高齢者における薬物動態（外国人におけるパリペリドン徐放錠の成績）

   健康成人及び健康高齢者を対象に、パリペリドン徐放錠3mgを単回経口投与及び1日1回7日間反復経口投与したとき、健康成人と比較して、健康高齢者ではC_max及びAUCがそれぞれ9～20％及び24～34％増加した¹⁵⁾ 。［9.8 参照］

1. 16.7.1 カルバマゼピン

   統合失調症又は双極Ⅰ型障害患者64例にCYP3A4及びP糖蛋白誘導作用を有するカルバマゼピン（400mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（6mg/日反復投与）を21日間併用したとき、パリペリドンのC_max,ss及びAUC_τはそれぞれ37.5％及び36.6％減少した²⁾ 。（外国人データ、パリペリドン徐放錠での成績）［10.2 参照］

2. 16.7.2 パロキセチン

   健康成人男性60例にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（20mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（3mg単回投与）を併用したとき、パリペリドンのAUC_∞は16.48％増加した¹⁶⁾ 。（外国人データ、パリペリドン徐放錠での成績）

3. 16.7.3 トリメトプリム

   健康成人男性30例に有機カチオントランスポーター阻害作用を有するトリメトプリム（400mg/日反復投与）とパリペリドン徐放錠（6mg単回投与）を併用したとき、それぞれの薬剤の薬物動態に併用の影響は認められなかった¹⁷⁾ 。（外国人データ、パリペリドン徐放錠での成績）

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   パリペリドン4週間隔筋注製剤で症状が安定した成人（18～70歳）の統合失調症患者を対象とした国際共同実薬対照二重盲検比較試験で、本剤のパリペリドン4週間隔筋注製剤に対する非劣性を検証した。17週間の非盲検期には、パリペリドン4週間隔筋注製剤を、パリペリドンとして初回150mg、1週後に2回目100mgを三角筋内に投与し、その後50、75、100又は150mgを4週に1回三角筋又は臀部筋内に3回投与した（パリペリドン4週間隔筋注製剤の合計投与回数は5回）。3及び4回目は用量の変更が可能とされたが、5回目には4回目と同用量を投与した。続く48週間の二重盲検期には本剤を12週に1回（投与予定日の前後1週間以内での投与を許容）、又はパリペリドン4週間隔筋注製剤を4週に1回、三角筋若しくは臀部筋内に投与した。二重盲検期の用量は、本剤群では5回目のパリペリドン4週間隔筋注製剤の投与量の3.5倍量（パリペリドンとして175、263、350又は525mg）とし、パリペリドン4週間隔筋注製剤群では、5回目の投与量と同用量とした。二重盲検期終了時の統合失調症症状の非再発率の群間差（本剤群-パリペリドン4週間隔筋注製剤群、95％信頼区間）は1.2％（-2.7％、5.1％）と推定され、95％信頼区間の下限（-2.7％）が事前に規定した非劣性マージン-15％を上回ったため、本剤のパリペリドン4週間隔筋注製剤に対する非劣性が検証された。¹⁸⁾

   カプラン・マイヤー法による48週後の統合失調症症状の非再発率
   （二重盲検期）

   投与群	例数	非再発率a）（％）	非再発率の差（95％信頼区間）
   本剤群	458	91.2	1.2（-2.7, 5.1）
   パリペリドン4週間隔筋注製剤群	490	90.0
   a）カプラン・マイヤー法で推定した48週（336日）後の非再発率

   

   安全性評価対象例504例（日本人52例を含む）中210例（41.7％）に副作用が認められた。その主なものは、体重増加91例（18.1％）、アカシジア20例（4.0％）、注射部位硬結14例（2.8％）、注射部位疼痛11例（2.2％）、不安9例（1.8％）、振戦9例（1.8％）であった。

主としてドパミンD₂受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる。

パリペリドンパルミチン酸エステルは、活性本体のパリペリドンに加水分解されて薬効を示す。

1. 18.2.1 抗ドパミン作用

   ドパミンD₂受容体拮抗作用を有し、ラットでアポモルヒネ又はアンフェタミンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した^{19) ,20)} 。

2. 18.2.2 抗セロトニン作用

   セロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン又はメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した^{19) ,21) ,22)} 。

3. 18.2.3 カタレプシー惹起作用

   ラットでのカタレプシー惹起作用は、リスペリドンと同等であった。また、ラットの中脳辺縁系（側坐核）でのドパミンD₂受容体に対する占有率は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での占有率より高い。しかしハロペリドールでは側坐核と線条体で同程度であった。なお、セロトニン5-HT_2A受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。^{20) ,23)}